Tam Sinh Tam Thế Thập Lý Đào Hoa xoay quanh câu chuyện tình yêu kéo dài ba kiếp của Nữ Đế Thanh Khâu – Bạch Thiển (Dương Mịch và Thái Tử Cửu Trùng Thiên Dạ Hoa (Triệu Hựu Đình). Mối tình giữa Bạch Thiển và Thái Tử Dạ Hoa bắt đầu từ lần bị phong ấn của nàng. Khi đó Bạch Thiển trúng phải tà thuật, mất hết ký ức cũng như phép thuật và trở thành người phàm trần có tên Tố Tố. Cũng chính trong thời gian này, nàng đã gặp thái tử Dạ Hoa trong hình dạng một chú rắn đen. Tuy nhiên, khi bị phát hiện, Tố Tố đã bị bắt lên Cửu Trùng Thiên khi đang mang thai con của Dạ Hoa. Khi Trải qua mọi cảm xúc vui buồn, tuyệt vọng, gặp vô số biến cố, cuối cùng họ xây dựng lại mối tình thắm thiết và bên nhau đến trọn đời.